消化系统肿瘤分子标志物研究取得重大进展——记优乐娱乐手机版医学科学技术奖一等奖“消化系统肿瘤分子标志物的发现及临床应用研究”
发布日期:2019-06-06 14:15:02 来源:中华医学信息导报 作者: 浏览次数:

消化系统肿瘤是严重威胁我国国民健康的恶性肿瘤,其发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的50%以上,临床诊治上存在的主要问题是早诊率和预后预测准确率低,缺乏分子分型指导下的个体化治疗,整体疗效欠佳。中山大学附属肿瘤医院的徐瑞华教授作为“消化系统肿瘤分子标志物的发现及临床应用研究”项目负责人,带领团队在消化系统肿瘤分子标志物发现和临床应用方面进行系统研究,发现了21个新型分子标志物,开展了23 项消化系统肿瘤分子检测新技术,创立了3种分子标志物指导下的个体化治疗新方法,广泛应用于早期诊断、预后预测和个体化治疗决策,在国内百余家知名医院推广应用,惠及百万消化系统肿瘤患者。经推荐,“消化系统肿瘤分子标志物的发现及临床应用研究”荣获2018年优乐娱乐手机版医学科学技术奖一等奖。

 颁奖现场


寻找消化系统肿瘤早诊及准确预测预后的方法

消化系统肿瘤的临床诊断主要依赖侵入性内镜、肿瘤标志物及影像学检查等,敏感性和特异性均不理想。早期肿瘤的生存率超过80%,而晚期肿瘤不足10%。若能找到用于消化系统肿瘤早诊和准确预测预后的分子标志物, 对于提高肿瘤治愈率及合理分配医疗资源意义显著。

项目组在国际上首次明确了可用于肝癌早期诊断和预后预测的DNA甲基化分子标志物,提高了早诊率和预测准确性。首次在肝癌中发现了由p14等十个基因组成的CpG岛甲基化表型(CIMP),并证实了CIMP阳性是肝癌患者的不良预后因素。找到了系列甲基化分子标签,构建了基于甲基化分子标签的早期诊断和预后预测模型, 将诊断的准确性由现有标志物甲胎蛋白的81.6%提高到了96.9%,漏诊率降低了50%以上;对肝癌预后预测准确性高达75.3%,显著优于现有肿瘤分期的65.1%。项目组还创建了基于淋巴结比率的胃癌预后预测模型,预测性能显著优于传统分期。

同时,项目组在国际上率先发现了多个与食道癌密切相关的高频突变基因,发现了中国食道鳞癌特异性VANGL1基因突变, 证实了SHANK2等基因与预后密切相关;发现了LGR5高表达是食道小细胞癌的不良预后因素, 并优化了其治疗方案;发现了3个从未在肿瘤中报道过的高频突变基因:PDE3A,PEPRM,CBLN2。上述研究成果为早期诊断和预后预测提供了科学依据。


提出毒副反应小、疗效好的治疗新策略

晚期消化系统肿瘤多采用以姑息性化疗为主的综合治疗方案, 但存在毒副作用大、靶点不明确、治疗效果不佳等问题。因此急需寻找毒副反应小、疗效好的消化系统肿瘤治疗新方案,优化个体化治疗策略,从而延长患者生存期。

项目组证实了胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制剂(卡培他滨)单药维持治疗可以将晚期结直肠癌患者无进展生存期由7.8个月延长至10.4个月,意大利Alfredo Falcone 教授认为该研究开创了晚期肠癌一线维持治疗的新时代;发表在Lancet Oncology 的AXEPT研究证实了在UGT1A1基因多态性的指导下,以伊立替康为基础的联合化疗方案在晚期肠癌中有效,且毒副作用小,被采纳成为了新的二线治疗方案。提出了晚期结直肠癌一线及二线治疗方案,建成了全程治疗新体系。项目组在国际上率先完善了晚期胃癌的靶向治疗策略,在国内率先开展了曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期胃癌的前瞻性观察研究,明确了曲妥珠单抗的最佳剂量,并开发了靶向HER2的新型纳米药物,将晚期胃癌患者总生存时间从10个月提高到了16个月,显著延长了生存期。


发现消化系统肿瘤发生及转移的关键分子

肿瘤发生和转移是在癌基因和抑癌基因调控下的多步骤过程,无论是基因还是蛋白水平的变化都可以影响肿瘤发生、转移和耐药。揭示消化系统肿瘤基因异常机制,找到发生及转移的关键分子,可以为发现肿瘤早期干预新方法、开发新型肿瘤靶点药物提供科学依据。

项目组通过高通量测序首次证实了肝癌肿瘤组织中存在丰富的AZIN1基因RNA编辑,且与肿瘤侵袭性生物学行为和不良预后显著相关,发现了RNA编辑在消化系统肿瘤发生中的重要作用, 为肿瘤早期干预提供了新方法。研究共发现了12个调控消化系统肿瘤发生及转移的关键分子,为肿瘤新型靶向药物开发提供了重要的分子靶点和理论基础。


5项成果全球推广 6项共识规范诊疗

项目的5项研究成果被美国国立综合癌症网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)泛亚洲结直肠癌指南、亚太临床实践指南(APCPG)采纳,在全球推广应用。建成了具有国际学术影响力的专业团队,组建了中国胃肠肿瘤临床研究协作组和泛中南地区肿瘤专科联盟,建成了华南恶性肿瘤大数据库、结直肠癌转化医学研究中心等平台。项目负责人主持制定了《中国临床肿瘤学会原发性胃癌诊疗指南》《胃癌腹膜转移防治中国专家共识》《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南》《中国结直肠癌诊疗规范》《结直肠癌肝转移MDT临床实践共识》《转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识》共6项诊疗共识,在国内多个专业杂志发表,引起国内同行的重视和高度评价,为消化系统肿瘤治疗的规范化和推广应用起到了积极作用。项目开发了4个肿瘤分子标志物检测试剂盒,创建了23项消化系统肿瘤分子标志物检测新技术,创立了3种分子标志物指导下的个体化治疗新方法,申请发明专利1 1项。研究成果通过多种方式在全国近百家医疗单位推广应用,将肝癌等肿瘤诊断准确率提高了15%,预后预测准确率提高了10%,晚期患者总生存延长了3~6个月,使百万余名消化系统肿瘤患者受益。(中华医学信息导报韩静、左舒颖整理)

(摘自《中华医学信息导报》2019年第34卷第10期)



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