2018年狼疮性肾炎诊治新进展回顾
发布日期:2019-04-10 10:31:07 来源:中华医学信息导报 作者:东南大学肾脏病研究所 刘必成 东南大学附属中大医院肾内科 仰欣 浏览次数:

刘必成


  狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)的重要并发症之一,作为一种慢性自身免疫性疾病,该病由自身抗原-抗体作用介导,以损伤肾脏为主,可累及身体多个脏器受损,病程迁延多年,常反复发作,部分进展为终末期肾病,是临床最常见的继发性肾小球疾病之一。LN诊治研究一直是肾脏疾病在临床中最活跃的课题之一。

 

各版指南对LN的定义存在区别

2018年,国际肾脏病学会/ 肾脏病理学会(ISN/RPS)修订了LN的病理分型标准,新版指南重新定义了以下4个概念:

(1)Ⅱ型即系膜增生型: 肾小球系膜细胞增多的定义为4 个或以上细胞核出现在系膜区基质中(不包括血管极);

(2)细胞性新月体:新月体组成为>75.0%的细胞和纤维蛋白,<25.0%的纤维基质;

(3)纤维性新月体:新月体组成为>75.0%的纤维基质, <25.0%的细胞和纤维蛋白;

(4)纤维细胞性新月体: 25.0%~75.0%的细胞和纤维蛋白,剩余成分为纤维基质。

此外,新指南用“毛细血管内细胞过多”替代了“毛细血管内细胞增生”;删除了Ⅳ型(弥漫性)LN中的Ⅳ-S(节段性) 和Ⅳ-G(球性)亚型;评估Ⅲ 型和Ⅳ型LN活动性/慢性的A、C、A/C参数被美国国立卫生研究院(NIH)的LN活动性及慢性评分系统替代;新指南已调整了NIH系统部分参数,并将进一步更新,推荐今后用于各型LN 活动性、慢性的半定量评价。

2012年,美国风湿病协会(ACR) 发布的L N 临床指南中,LN的诊断标准为,在确诊SLE的基础上,有肾脏损害的表现,如:持续性蛋白尿(≥0.5 mg/d或≥+++)或管型(可为红细胞、血红蛋白、颗粒等)。同年,系统性红斑狼疮国际合作组织(SLICC)将肾活检提示肾小球抗核抗体或抗双链DNA抗体阳性作为LN的诊断标准。在刚刚出版的最新版全球肾病预后组织(KDIGO)指南中首次正式推荐SLICC的诊断标准。

2018年,荷兰莱顿大学医学中心病理学部Rijnink EC等发表了对1 4 9 例患者的回顾性队列研究结果,指出SLICC与ACR的诊断标准相比,前者诊断S L E的敏感性更高(100 .0% 比94 . 0 % ) , 但特异性稍差(91 . 0 % 比100 . 0 % ) ; 而SLICC的LN诊断标准对于提高SLE诊断的敏感性并无帮助反而降低了其特异性。紧接着阿根廷布宜诺斯艾利斯大学临床医学中心报道了对LN重复肾活检临床应用价值的研究,在36例临床缓解超过12个月的患者中,重复肾穿刺活检组织学表现为活动者16例(44.4%)。在免疫抑制剂减量或停药后,在11例复发患者中,10例为当时组织学表现活动性的患者。经统计学分析表明,重复肾穿刺活检预测LN复发敏感度为100.0%,特异度为88.0%。

 

免疫抑制一直是LN核心治疗策略

2018年,Tunnicliffe DJ 等发表了免疫抑制剂治疗增生性LN(Ⅲ型、Ⅳ、Ⅴ+Ⅲ和Ⅴ+Ⅵ 型)随机对照研究的荟萃分析。该评价纳入了74项研究(5175名参与者),其中67项研究涉及诱导治疗,9项研究涉及维持性治疗,中位随访时间分别为第12个月和第30个月。霉酚酸酯(MMF)在诱导治疗阶段与环磷酰胺(CYC)缓解率相当,但可避免CY C相关的毒副反应, 如:脱发(RR =0.29 ;95% CI 0.19~0.46 ),推荐MMF可作为增生性LN诱导治疗阶段的一线治疗方案。

低剂量MMF联合他克莫司在诱导治疗阶段与CY C相比有着更高的完全缓解率,但由于该类研究主要局限于亚洲人群,导致生物制剂的安全性和有效性尚无法确定。

硫唑嘌呤与M M F 相比, 用于维持治疗存在更高的LN复发风险(RR = 1.75 ; 9 5 %C I 1.20~2.55),文章指出未来要进一步探讨MMF作为维持治疗对患者长期预后的影响。

世纪之交以来,单克隆抗体治疗LN的Ⅱ期或Ⅲ期临床试验被大量报道,从最早的贝利木单抗、利妥昔单抗,到近两年的依帕珠单抗、tabalumab(一种完全人源化的单克隆抗体)、anifrolumab(一种靶向Ⅰ型干扰素受体的单克隆抗体)等。

2018 年, 阿姆斯特丹大学免疫和风湿病学中心van Vollenhoven RF在Lancet 发表了有关优特克单抗(ustekinumab)治疗SLE 安全性和有效性的Ⅱ期临床研究。这是一个国际的多中心双盲随机对照研究,纳入人群皆是按SLICC 标准诊断为SLE 或者LN 的患者,SLEDAI2K≥6,且使用传统免疫抑制剂治疗后SLEDAI2K≥4(临床表现),排除合并可能干扰药物疗效评估的炎症性疾病(类风湿性关节炎、银屑病等)及进展性SLE的患者如:活动性Ⅲ或Ⅳ型的LN以及狼疮脑病。结果表明,用药24周后, 与安慰剂组(42例)比较,治疗组(60例)患者表现出更高的反应率(62.0%比33.0%), 但二者的不良反应及死亡风险无显著差异。由于LN 亚组仅纳入8 例患者, 不能确切评估ustekinumab应用于LN的疗效。

钙调磷酸酶抑制剂是治疗LN 的常用药物, 但其疗效仍存在争议, KDIGO指南认为其疗效及毒副反应有着较大的种族差异性。最近,美国俄亥俄州州立大学肾脏病中心Rovi  BH 等发表了他们有关新型钙调磷酸酶抑制剂——伏环孢素(VCS) 治疗LN 的国际多中心Ⅱ期临床研究。VCS是环孢霉素A 类似物, 有着更高的效力和代谢清除率,在临床应用中无需检测患者体内的血药浓度。该研究纳入了20个国家79 个中心的256例Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型的LN患者(安慰剂组88例,低剂量VCS组89例,高剂量VCS组89例)。主要终点和次要终点分别为用药24周和48周。结果表明,低剂量VCS组表现出更高的完全缓解率(低剂量VCS 32 . 6 % 、高剂量VCS 27 . 3 %、安慰剂组19.3%)和全因病死率(低剂量组11.2%、高剂量VCS 2 . 3 % 、安慰剂组1 . 1 % ) 。然而,所有患者死亡均发生在纳入研究的2个月之内,多为呼吸循环系统并发症,仅2例为感染相关引起的死亡。尽管VC S 组死亡病例的发生未表现出剂量及时间的相关性,无法确定是否由药物本身所引起,但其安全性问题仍值得今后相关临床研究的关注。

众所周知,LN进入终末期肾病( ESRD ) 后需行肾脏替代治疗,而终末期狼疮性肾炎( LN-ESRD ) 的死亡风险较ESRD全因病死率高两倍以上。ACR指南推荐单发的Ⅴ型及Ⅵ 型LN引起的ESRD患者应积极进入肾脏替代治疗,而对于优先选择哪种肾脏替代治疗方式既往并无统一认识。

最近,美国国家肾病数据中心30年(1995—2014)近21 000 例患者的回顾性队列研究表明,LN-ESRD患者(9659例) 接受肾脏移植治疗较透析治疗有着更好的生存预后——每年全因病死率肾移植组为2.25%,而非移植组为5.63%;矫正混杂因素后,肾移植组较非移植组死亡风险低70.0%,分析主要原因是由于减少了感染及心血管事件的相关死亡风险。

一直以来,LN都是SLE最严重的并发症之一,其进展为ESRD的发生率也居高不下,Ⅳ 型LN在15年内进展为ESRD的比例达到44.0%,严重影响患者生存和生命质量。

目前, 有关L N 的发病机制仍待阐明,疾病治疗缓解和疾病进展评估标准尚未得到统一。尽管针对SLE及LN的免疫抑制剂的临床试验不断地被报道,新型药物的研发上市仍然进展缓慢。

2019年初, Dall'Era M在Ann Rheum Dis 刊文,将SLE相关药物临床试验失败的主因归结于临床研究设计和执行不当,以此提醒人们针对LN的临床研究:一方面要不断加大新药研发力度;另一方面,必须重新审视和严格设计临床试验,以使新药尽快通过科学、客观、准确的评价后早日造福广大患者。

(摘自《中华医学信息导报》2019年第34卷第6期)

 


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