多层面系统研究 探索子宫内膜癌发病机制 ——记2018年优乐娱乐手机版医学科学技术奖一等奖“子宫内膜癌发病微环境及分子机制研究”
发布日期:2019-03-06 11:58:47 来源:中华医学信息导报 作者: 浏览次数:

“子宫内膜癌发病微环境及分子机制研究”项目荣获了2018年优乐娱乐手机版医学科学技术奖一等奖。该项目从细胞、组织、动物及临床多个层面,对子宫内膜癌经典途径(雌激素-雌激素核受 体途径)之外的激素相关发病机制、肿瘤微环境、基因特征谱进行深入系统研究,在国际上率先发现子宫内膜癌雌激素作用的非基因转录效应,完善了子宫内膜癌雌激素作用的“双受体双效应学说”, 明确了肿瘤微环境(代谢微环境、炎症微环境、免疫微环境)失衡对子宫内膜癌发生发展的影响,为子宫内膜癌患者的早期内分泌治疗和个体化精准治疗提供了科学依据。该项目的研究历经10余年,在国家自然科学基金等资助下,由北京大学人民医院的王建六教授带领研究组,联合天津医科大学总医院和上海市第一人民医院共同完成。

 

项目团队合影


“双受体双效应学说”

课题组前期研究发现子宫内膜癌发生与雌激素受体α、β亚型 及其变异体的共调节有关,且与雌激素受体α亚型关系更为密切,明确了雌激素核受体与激素依赖性子宫内膜癌(Ⅰ型)的关系,并初步明确了其基因转录效应及分子机制。在此基础上,课题组还发现子宫内膜癌细胞存在雌激素膜受体 (mER),进一步利用激光共聚焦显微镜技术和BSA 偶联雌激素研究,发现雌激素与子宫内膜癌细胞膜受体结合后可快速激活ERK通路,产生非基因转录效应。在国际上率先提出雌激素非基因转录效应的概念,并发现其分子机制的关键分子是G蛋白偶联蛋白和钙离子通道蛋白;率先提出子宫内膜癌雌激素作用的“双受体双效应学说”,雌激素通过双受体 (核受体和膜受体),经双效应 (基因转录和非基因转录)发挥生物学作用的新观念。 研究发现子宫内膜癌发病 除雌激素核受体以外,雌激素受体ER-α36、雌激素相关受体 ERR-γ和雄激素及雄激素受体 AR也参与子宫内膜癌发病,雄激素受体介导雌激素刺激子宫内膜增生,雄激素受体与FOXA1结合,激活Notch通路,刺激子宫内膜增生,促进子宫内膜癌发生。 该系列研究为解释雌激素核受体阴性患者及老年患者的发病机制提供理论基础,丰富了子宫内膜癌发病的性激素受体学说。

 

肿瘤微环境对子宫内膜癌的影响


基因特征谱的发现

临床发现部分早期子宫内膜癌患者,仍然会复发死亡, 而部分晚期患者预后良好。其根本原因可能在于其基因分子水平 上的变异。课题组利用41 000 个探针,27 958 个人类基因的基因 表达谱芯片研究子宫内膜癌分子特征谱,发现早期子宫内膜癌患者的362个差异表达基因,最终筛选出跟子宫内膜癌预后相关的21个差异基因,其功能多集中在调控肿瘤微环境、细胞增殖、 转移等生物学功能上。通过免疫组织化学验证了DUSP1,BUB1, FUT8, ANXA4, BBC3 和NDC80 的蛋白表达,发现DUSP1 是独立的新的预后相关标志物,为进一步对子宫内膜样腺癌分子分型奠定基础。 根据子宫内膜癌发病相关分子特征谱的结果,筛选影响子宫内膜癌发生及进展的重要分子及信号通路,发现转录抑制因子 SHARP1可以下调NOTCH1 通路,进而抑制子宫内膜癌的上皮间质转化(EMT),过表达 SHARP1的Ishikawa 中同时过表达NOTCH1 后,子宫内膜癌细胞的EMT表型增加,SHARP1 可以作为子宫内膜癌患者淋巴结转移的新靶点。进一步研究发现 P53 的突变提示肿瘤预后不良, 是相对晚期分子事件,可作为子宫内膜癌判断预后的靶点。

 

研究成果的临床转化

针对子宫内膜癌发病与雌激素密切相关,而孕激素可以从分子途径拮抗雌激素作用,依据此机制,课题组对临床资料进行回顾性总结并分层分析,得出孕激素可以作为辅助治疗手段改善Ⅰ期和Ⅱ期患者的无瘤生存,在国内率先提出子宫内膜癌内分泌治疗的疗程和时长问题,并在国际 上首先提出对于肿瘤局限在子宫的子宫内膜癌患者内分泌治疗可以改善预后的时限为用药12 个月以上。课题组较早系统进行代谢微环境中胰岛素、内脂素、前列 腺素等与子宫内膜癌发生、进展 相关的研究。针对子宫内膜癌发病与糖代谢异常密切相关,及目前临床存在的问题即应用孕激素为主的内分泌治疗是保留生育能力的年轻子宫内膜癌患者最重要的治疗措施,但是存在有效率有待提高以及妊娠率较低的问题。 根据患者具体情况制定个体化的方案,糖化血红蛋白升高同时服 用二甲双胍者完全缓解率提高到 84.4%,而多囊卵巢综合征患者则相反。在国内率先提出对于糖代谢异常的患者,应进行个体化诊疗。在子宫内膜癌基因特征谱的基础上,课题组结合641 例子宫内膜癌患者的临床资料,采用随机森林及R软件统计编程等方法建立了早期子宫内膜癌淋巴结转移预测模型、复发模型及预后预警模型,准确率达86% 。应用孕激素联合二甲双胍治疗糖代谢异常的早期子宫内膜癌患者可提高患者的完全缓解率。 (中华医学信息导报韩静、 左舒颖整理)

(摘自《中华医学信息导报》2019年第34卷第4期)



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