从发病机制到诊疗预后 攻克自身免疫病研究难题——记2018年优乐娱乐手机版医学科学技术奖一等奖“自身免疫病发病机制和诊疗关键技术的创研和应用”
发布日期:2019-03-20 15:10:07 来源:中华医学信息导报 作者: 浏览次数:


中国医学科学院北京协和医院的张烜教授和团队共同研究的“自身免疫病发病机制和诊疗关键技术的创研和应用”项目荣获了2018年优乐娱乐手机版医学科学技术奖一等奖。自身免疫病(AID)以系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)为代表,患病率高,发病机制复杂,致残致死率高。该项目围绕AID发病机制及诊断治疗关键技术进行了一系列研究,阐明了肠道菌群对AID免疫异常的重要调控作用和干预意义,揭示了AID遗传免疫发病机制的关键分子, 创建了高敏感特异性诊断技术,从宏基因、分子、细胞和免疫影像等多维度全链条建立AID诊断模型,创新性开展靶向免疫和中成药治疗AID研究取得突破性进展。该项目的相关成果在全国推广应用,有力促进了我国AID诊治水平的整体提高,产生了显著的社会价值和经济效益。


颁奖现场

 

揭示肠道菌群/代谢干预对AID治疗的意义

项目组在国际上首次同时进行口腔和肠道微生物菌群宏基因组关联分析,并揭示其在人类重大慢性非感染性疾病中的机制和临床意义,发现了口腔和肠道微生物菌群异常是AID病理生理和防控的重要环节,揭示雷公藤多甙等可能通过菌群/代谢调控新机制治疗AID,对AID疾病分层、药物疗效预警及寻求新型治疗靶点, 促进疾病的精准诊疗起到积极推动作用,为宏基因组学辅助AID个性化诊疗奠定了基础。基于二甲双胍对肠道菌群和代谢分子包括瘦素的调控作用,项目组创新性地在国际上开展二甲双胍治疗SLE 临床随机对照前瞻性研究并获得成功, 从临床证实了通过代谢干预可以有效控制AID疾病活动度,在国际上开启了肠道菌群/代谢调控AID的新途径和新的研究领域。

 

发现监测病情的关键分子

项目组完成了目前世界上最大规模的跨种族、多人群全基因组关联分析研究, 筛选鉴定出AID新易感基因/位点与编码变异。研究新发现多个miRNA 特别是miR-7对PTEN蛋白生成起到阻断作用, 证明PTEN蛋白在miR-7与B细胞间起到“桥梁”作用,通过干预miR-7和PTEN,可达到纠正免疫异常、恢复免疫功能的作用,同时在AID疾病模型中明确CD200R1 信号干预确实对SLE疾病活动、脏器受累及预后有治疗作用。在国际上首次发现报道了CD4+CD25-Foxp3+T 细胞亚群与初发的SLE患者病情发生、发展关系非常密切,深化了对SLE 发病机制的认识,揭示了天然免疫细胞Vδ2T细胞在AID发病、器官受累、疗效及预后预警中的重要作用。从理论上丰富了对AID发病机制的认识,为在实践上探索新型AID防控策略扩展了新思路,为监测病情提供新型生物标志物,并为临床治疗提供新靶点。


建立多维度全链条诊断模型

项目组基于口腔与肠道微生物菌群宏基因组关联分析构建了区分RA和健康对照的分类诊断模型,综合三个部位的微生物菌群分类诊断模型其诊断准确率可提高到近100%,基于宏基因组关联分析构建的分类诊断模型还可帮助判断药物疗效,该模型可有效帮助区分不同疾病病程,从而进行疾病分层和药物疗效预后预警。通过研究建立了抗神经元抗体检测新技术和较高敏感性和特异性狼疮脑病诊断模型,使狼疮脑病诊断特异性提高到91.8%,并揭示了CD25-Foxp3+T 细胞在SLE 中特异存在且高度预示疾病活动度和治疗反应。同时创新性地将免疫分子影像技术成功应用于AID,可有效帮助RA早期诊断和疗效判断。研究创建的高敏感特异性诊断技术,从宏基因、分子、细胞和免疫影像等多维度全链条建立AID诊断模型,突破了AID因缺乏有效标志物造成漏诊和误诊的瓶颈,实现AID精准诊断。

 

联合雷公藤多苷的中国治疗方案

项目组阐明了免疫分子BAFF 在AID发病机制中的作用,揭示BAFF信号通路通过调节Th17的分化发育影响自身免疫性关节炎的进展, 为AID的细胞治疗提供了新的思路,创新性开展BAFF 拮抗治疗关节炎和SLE临床研究取得成功。项目组率先开展CD20单抗治疗顽固极危重AID患者血小板减少,探索性进行B淋巴细胞去除治疗顽固性狼疮转化医学研究,发现抗CD20单抗包括小剂量对顽固重症狼疮并发免疫性血小板减少具有较好的治疗效果,能够迅速提升血小板,减少重要脏器出血死亡危险。项目组创新性开展并证实关键分子如miR-7/PTEN/CD200R/ BAFF 干预可有效改善AID病情和器官损伤,干预技术获得国家发明专利。项目组首次开展雷公藤多苷治疗RA多中心大样本随机对照前瞻性研究,证实雷公藤多苷联合甲氨蝶呤治疗成功率76.8%,高于其他国际方案。对自身免疫性肝病的诊疗方案研究得到国际认可和引用,被称之为“北京方案”。

 

提高诊断率改善预后 临床转化造福万民

项目历经近20年,在15项国家重大重点项目基金支持下,协同攻关,对AID的发病机制和诊疗关键技术进行了深入而系统的研究,获得了系列国家发明专利并积极推广于临床,提升了AID 转化研究和临床诊治水平。通过研究发现小剂量抗CD20单克隆抗体可通过B细胞去除迅速提升血小板,减少重要脏器出血死亡危险,该技术目前已推广为多家医院顽固重症狼疮并发免疫性血小板减少的重要治疗手段。同时对狼疮疑难、重症并发症的诊治进行系列研究和经验总结,雷公藤多甙联合甲氨蝶呤治疗的高成功率被CNN、ABC、芝加哥论坛报、彭博社等四十多家国际媒体报道,评价中国治疗方案研究将从根本改变全球5000万RA患者治疗策略,相关成果和治疗经验推广到基层医疗机构,提高临床上对这些疾病的正确诊断率,降低患者病死率和致残率,改善预后,有力促进了我国自身免疫病诊治水平的整体提高。

 

培养免疫领域专业人才 注重学科可持续发展

项目组通过培训班、学术会议,促进研究成果在全国范围内的普及和临床应用的转化,为国家培养大量AID研究的专业科研人才和免疫科临床医生;项目实施期间有6人担任科技部重大专项计划首席科学家,1人获得国家杰出青年科学基金支持,2 人入选教育部长江学者特聘教授,2人入选科技部万人计划,2 人入选教育部新世纪优秀人才, 有力促进了人才队伍建设,保证了风湿病学与自身免疫病学学科的可持续发展。项目获国家发明专利授权8项,主编《医学免疫学》教材等专著8部,在国内外学术会议作相关研究成果报告数百次,为成果在全国的广泛推广和该领域学科发展起到了有力的推动作用。(中华医学信息导报韩静、左舒颖整理)

(摘自《中华医学信息导报》2019年第34卷第5期)



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