2018年生殖医学进展回顾
发布日期:2019-02-19 13:56:57 来源:中华医学信息导报 作者:郑州大学第一附属医院生殖医学中心 孙莹璞 浏览次数:

孙莹璞


刚刚过去的2018年,不仅是世界上第一例试管婴儿诞生40周年,也是中国大陆首例试管婴儿诞生30周年。人类辅助生殖技术(ART)在国内外各位同道的共同努力下取得了许多可喜的成果。在ART成功率稳步提升的前提下,ART又有更多的新进展。本文仅对2018年生殖医学所取得的进展进行简要回顾总结。


1.  线粒体DNA新遗传方式的发现

线粒体在真核细胞的细胞质中普遍存在,是机体所需能量的供给中心,对生物个体正常生理活动的维持起到重要作用。线粒体DNA(mtDNA),是目前发现的核外唯一遗传物质,与核基因组的结构及遗传特点相比,具有一定的特殊性。由于在受精的过程中,父方的遗传物质几乎全部位于精子头部,而位于精子中段的线粒体几乎不能进入受精卵,因此子代的mtDNA几乎全部来自母方,主要表现为母系遗传。然而,2018 年10月《美国科学院院报》发表的论文显示父母双方同时都有可能将mtDNA传递给子女。该研究对来自3个独立家系的17名人员线粒体的异质性用高深度全mtDNA序列分析的方法进行检测,明确发现这些人的mtDNA有部分来源于父亲遗传的线粒体。研究中的数据表明mtDNA依然以母系遗传为主,但为何会有少量父系遗传的机制并不完全清楚。这提示我们需重新审视线粒体疾病的遗传方式和发病机制,为该类疾病的诊治提供新的思路。


2.  人类早期胚胎发育染色质重编程规律的新突破

近年来, 随着国家对科研的投入力度不断增大,也在我国科研人员的不断努力下,我国的基础科学研究在很多领域取得了不俗的成绩。在2018年,仅我们生殖医学领域,就有多篇文章发表在国际顶尖学术期刊。2018年3月,中国科学院基因组研究所的刘江、山东大学陈子江以及 广州医科大学附属第三医院刘见桥团队,在Cell 杂志上首次报道了人类早期胚胎发育过程中染色质开放性的调控图谱。该研究不仅发现人类胚胎的合子期基因组激活发生在受精卵卵裂到八细胞期,而小鼠则发生在受精卵卵裂到两细胞期;同时还证实OCT4基因是人类胚胎合子期基因组激活必须的。另外,进化过程中晚出现的基因更倾向在胚胎发育晚期建立开放染色质并表达,而进化过程中早出现的基因的这一特性会在胚胎发育的早期阶段出现。同时,部分转座元件比如SVA和HERV-K在早期胚胎中高表达而在分化组织中没有表达。该研究为人类早期发育与人类、小鼠早期发育异同研究提供了极其重要的数据。2018年5月,郑州大学第一附属医院孙莹璞和清华大学颉伟、那洁团队利用miniATAC-seq技术,在Nature 杂志上揭示了人类早期胚胎发育过程中染色质变化与基因转录的密切关系。该研究揭示了人类胚胎早期发育过程染色质状态和基因表达调控模式,首次揭示人类胚胎ZGA前存在广泛的染色质开放区域,并阐明其在胚胎发育过程的重编程模式,阐述了胚胎基因组转录激活对于开放染色质区域重编程的必要性。研究成果为深入理解人类胚胎早期发育表观遗传调控提供了理论基础,将对辅助生殖技术临床产生深远影响,对提高辅助生殖成功率以及发育相关出生缺陷防控具有重大意义。


3.  孤雄生殖小鼠出生

在脊椎动物中, 孤雌或孤雄生殖比较常见,但主要存在于低级别的爬行动物、两栖动物或者鱼类。但在高等的哺乳动物中,由于印记基因存在的缘故,单性生殖在自然状态下尚未发现。基因印记是指仅一方亲本来源的同源基因表达,而来自另一亲本的不表达,在植物、昆虫以及哺乳动物等都发现有印记基因的存在,这属于表观遗传学修饰的一种类型。在哺乳动物,尤其是小鼠中, 印记基因近年得到了深入的研究,目前在小鼠中就有十余个基因被确定在生殖细胞分化过程中发生印记,比如Igf2基因,子代中该基因只有父源的能够表达,而母源的则处于关闭状态。因此只有父母双方的染色体同时存在,后代才能正常发育。早在2015年, 通过将小鼠母源单倍体细胞注射到卵母细胞中,虽然实现了哺乳动物的孤雌生殖,但在孤雄生殖这一领域则遇到了更多的障碍。为了在该领域取得突破性的进展,中国科学院动物研究所的研究人员利用单倍体干细胞展现出类似原始生殖细胞的“无印记”的特点,筛选并删除了来源于雄性小鼠单倍体干细胞中的7个印记区,然后将该干细胞和另外一小鼠的精子共同注入去核卵细胞中, 最终获得了孤雄小鼠。这些孤雄小鼠外观正常, 虽然仅存活了不到48h,但表明孤雄生殖也可存在于高等的哺乳动物中。


4.  人工智能技术在生殖医学中的应用

人工智能是研究并开发用于模拟、延伸和扩展人的智能的方法,近年来在生殖医学领域中也得到了不断的发展。众所周知, 胚胎选择是胚胎移植之前的一个重要步骤,如何挑选出质量真正优质的胚胎是决定妊娠的主要因素。近年来Time-lapse 技术的发展,能够客观记录胚胎的动态变化过程,但仍需要胚胎学家对胚胎做出人工选择。近期新的技术能够将人工智能软件和Time-lapse有效的结合, 可以很大程度上避免胚胎学家因个人情绪、劳累等对胚胎评价的影响,从而更加客观的选择出更具有着床潜能的优质胚胎, 甚至可以通过特定的算法,来预测胚胎的整倍体性。长期以来, 一直困扰着广大学者的一个关键问题是:体外受精获得胚胎和自然受孕的胚胎到底存在何种差异?胚胎在着床之前,会在输卵管中有短暂停留, 那么在体内早期的胚胎基因组的重编程到底是何种状态? 2018年11月Nature Communication的一篇研究, 借助人工智能技术, 将牛的输卵管和芯片组合成一特殊的装置,然后置于有固定压力和流速的输卵管液中,来模拟体内输卵管环境。牛的胚胎置于该装置进行培养,可以观察哪些参数对胚胎基因组重编辑,受精以及着床有重大影响,为提高人类辅助生殖的妊娠结局提供了更多的参考数据。


5.  中国ART数据上报系统的不断完善

自1988年中国大陆第一例试管婴儿出生,至今已有30个年头;在这30年里,我们也积累了很多宝贵的临床经验以及数据。如何采集,管理以及分析这些大型而复杂的数据集,以更好地为人类辅助生殖技术的开展提供服务显得越来越重要。在欧美以及澳大利亚地区,20世纪90年代均已形成了完善的ART数据上报系统。目前美国约有97.0%的中心每年上报数据。据国家卫生健康委员会的统计, 截至2016 年12 月, 开展辅助生殖技术的医疗机构已有451 家。为了规范并促进我国辅助生殖技术发展,为生殖中心进行质控管理提供帮助;同时为卫生行政管理部门提供相应数据支持,并方便各个中心的校验及准入评审,优乐娱乐平台生殖医学分会于2015年研发我国人类辅助生殖技术数据上报系统。在2018年,全国已有178 家生殖中心完成了数据的上报工作。各中心可以查看本省汇总及全国汇总数据及质控图,便于对国内ART数据有更真实的了解,以促进我国ART事业更加平稳健康的发展。


6.  生殖医学新指南及规范的发布

近年来, 开展ART的机构和从业人员不断增加,但各个中心的业务水平却存在较大差异。为了规范从事人类辅助生殖技术医务工作者的操作,制定临床规范和指南是保证技术稳定发展的前提。到目前为止,欧洲人类生殖及胚胎学会已发布了子宫内膜异位症的处理、心理关怀、卵巢功能低下、胚胎实验室操作、女性生殖器官发育异常、子宫内膜异位症手术处理、Tuner综合征等多个指南,在2018年又新增了多囊卵巢综合征的诊疗规范。为了规范我国ART从业人员的诊疗,优乐娱乐平台生殖医学分会制定了一系列的规范指南和共识。截止到2018年共发表16篇规范指南和共识,在2018年7月于厦门召开了优乐娱乐平台生殖医学分会主办的生殖医学指南共识研讨会,并通过两期2018年CSRM规范指南巡讲,使更多的生殖医学从业人员能够对多胎妊娠减胎、中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践,输卵管不孕诊治,胚胎植入前遗传学诊断与筛查实验室技术等多个生殖医学热点和难点问题有系统规范化的学习。


7.  循证医学及高质量临床研究的开展

目前,克罗米芬在国内外很多中心仍是促排卵(适应人群为促性腺激素正常的无排卵/不规则排卵的女性)的首选药物。但是,当这些患者接受多个克罗米芬促排卵周期治疗仍未获得妊娠时,是否应该换用促性腺激素(Gn),甚至开始宫腔内人工授精(IUI)治疗仍无明确结论。2018年2月,Lancet 杂志的一项2×2因素的前瞻随机对照研究将66 6例使用6个克罗米芬促排卵周期仍未妊娠的女性,随机分为四组:Gn+IUI(166例);Gn+ 指导同房(165 例) ; 继续克罗米芬+ IUI (163 例)和继续克罗米芬+指导同房(172例)。研究结果显示,克罗米芬促排卵6个周期仍未妊娠的女性,及时转用Gn促排卵+指导同房增加了生育机会,但并没有证据表明同时进行IUI会增加妊娠几率。对于一些非梗阻性无精子症的患者,经皮睾丸穿刺或睾丸切开显微取精术能够帮助他们生育和自己有血缘关系的后代。这两种操作虽然有效,且均微创,但仍不可避免的出现术后出血、感染,甚至术后睾酮水平下降等并发症。那么,经睾丸取精是否会降低患者血清睾酮水平?如若睾酮水平降低,又是否能够在术后一定的时间恢复到术前水平?一项纳入了15个研究的系统评价对进行睾丸取精的克氏征患者和非梗阻性无精子症患者进行随访发现,术后6个月时,血清睾酮水平下降到最低水平,和术前相比分别下降4.1 nmol/L和2.7nmol / L;但克氏征和非梗阻性无精子症患者的睾酮水平会分别在术后的26个月和18个恢复到术前水平。虽然目前尚没有证据表明术后睾酮水平的降低会引起临床症状的改变,但建议在患者接受手术之前充分的知情告知是非常有必要的。在体外受精胚胎移植技术应用于临床后不久,便观察到单卵双胎的发生率明显高于自然妊娠。然而,由于体外受精胚胎移植涉及的操作环节非常多,比如受精方式,促排卵方案,卵裂期/囊胚期移植,透明带打孔,培养基等均有可能对单卵双胎的发生产生影响。近期的一项Meta分析表明,和卵裂期胚胎移植相比,囊胚期移植显著增加单卵双胎的发生率。但是,和以往大家所理解不同的是,透明带打孔并不增加单卵双胎的发生。即便如此,目前仍不确定囊胚移植增加单卵双胎发生的具体原因,因为和卵裂期胚胎相比,囊胚移植不只是增加了体外培养的时间,培养液的成分也有所不同,因此具体机制仍需进一步的研究。


结语与展望

2018年11月,世界首例试管婴儿Louise Brown在优乐娱乐平台第十二次生殖医学年会上的出现,在业内引起了较大的反响,其健康正常的生活也表明人类辅助生殖技术目前是一项帮助不孕家庭实现梦想安全而有效的手段。40年来,通过体外受精胚胎移植技术诞生的婴儿已超过800万,面对这喜人的成绩时,我们在新的一年里,仍要继续勇于创新,敢于开拓发展新技术,以保证ART高效安全的发展。

(摘自《中华医学信息导报》2019年第34卷第3期)




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