创新淋巴瘤个体化诊疗 提高诊断准确率与治愈率——记2017年优乐娱乐手机版一等奖“非霍奇金淋巴瘤的个体化诊治策略的创新和应用”
发布日期:2018-12-05 10:52:05 来源:中华医学信息导报 作者: 浏览次数:

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是目前增长速度最快的恶性肿瘤,分B和T/NK 细胞两大类型,该病发病年龄趋向年轻化,部分亚型无标准治疗方案,预后极差,对社会和家庭影响极大。针对急需提高其治愈率和降低治疗合并症、毒副反应这一关键问题,中山大学肿瘤防治中心的林桐榆教授带领课题组历经10余年,在国家自然科学基金及省部级等课题资助下,致力于明确淋巴瘤的病理诊断,探索有效的治疗方案和维持治疗策略,发现NHL亚型的预后指标并建立预后模型,降低NHL的治疗合并症。项目取得了拥有自主知识产权的研究成果, 淋巴瘤病理诊断准确率和治愈率得到了显著提高。在2017年优乐娱乐手机版的评审中,林桐榆团队的“非霍奇金淋巴瘤的个体化诊治策略的创新和应用”项目荣获一等奖。

 

林桐榆团队合影

 

B细胞性NHL的个体化诊疗策略

恶性肿瘤的发病率在不断上升,中国是乙肝大国,肿瘤患者伴乙肝非常常见。通过比较同时期的住院患者中NHL与其他肿瘤乙型肝炎病毒(HBV)感染的发生率,发现B 细胞性NHL较T细胞性NHL的HBV感染率更高;研究发现,与乙肝表面抗原(HBsAg) 阴性的患者比较,HBsAg阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL) 的患者年龄较轻,更晚期,预后更差。通过检测B细胞淋巴瘤淋巴结HBV-DNA和相关蛋白,HBsAg阳性的患者组织中有高浓度的HBV-DNA,提示慢 性HBV感染可能是B细胞淋巴瘤的致瘤因素 之一,HBV感染在B细胞淋巴瘤的发生发展中扮演重要作用;研究证实拉米夫定能有效预防难治复发NHL治疗过程中的乙肝再激活,并且有效减少接受大剂量化疗和自体干细胞移植(AHSCT)的HBsAg阳性NHL患者化疗相关乙肝再激活的发生率。化疗患者的肝功能异常,不一定都由于HBV引起, 而化疗期间HBV-DNA升高,也不一定引起肝功能损害,要判断肝功能异常是否由于HBV所导致,必须监测HBV拷贝数,恩替 卡韦比拉米夫定能更有效预防NHL治疗过 程中的乙肝再激活,并减少肝炎发生率和化疗中断率。因此对于HBsAg阳性的DLBCL患者,尤其是高危患者,建议在治疗前预防性使用恩替卡韦预防HBV再激活,而且建议服用药物至少超过6个月,保障患者治疗顺利开展,更有效预防乙肝再激活对患者生活甚至生命的影响。

 非交叉耐药联合化疗是治疗淋巴瘤的一类有效治疗方式,化疗剂量强度是影响 NHL疗效的一个关键因素,提高药物剂量或缩短用药间隙, 均可提高剂量强度。团队在国内首次开展前瞻性随机对照研究,比 较常规CHOP-21(三周)方案和缩短间隙的CHOP-14(双周)方案治疗对未能使用 美罗华治疗的NHL 患者的治疗效果,研究结果证实CHOP-14方案较CHOP-21方案显著提高高危B细胞淋巴瘤(IPI≥2 分) 的治疗效果(CR 率分别为80.4%和66.0%, P =0.034),为不能应用美罗华的高危型贫 穷患者打开了另一条提高疗效的途径;随着 二十世纪美罗华的上市及应用,团队进行了前瞻性研究对比R-CHOP方案与CHOP 方案疗效及毒性的研究,研究结果证实, R-CHOP方案较CHOP方案更能显著降低治疗失败率,但并不同时增加化疗毒副反应, 为利妥昔单抗在我国的推行起着促进作用。 进一步研究发现,对于亚洲高危型DLBCL患者,一线治疗取得完全缓解后,口服依维莫司维持治疗,能有效降低肿瘤的复发率。

 如何在治疗前评估患者的预后,对 于治疗效果的评估非常重要。通过回顾性分析发现,在接受以美罗华为基础治疗的 DLBCL患者中,与免疫相关的血液中淋巴细胞数与单核细胞数的比值(LMR)可作 为评估患者预后的有效指标,低LMR值的DLBCL患者预后更差,可能与患者的免疫微环境有关;通过将肿瘤组织Ki-67表达量与 DLBCL亚型相结合的研究发现,肿瘤组织高表达Ki-67者预后更差,其中肿瘤组织高表达Ki-67的non-GCB亚型患者预后最差;发现DLBCL患者肿瘤组织中Beclin 1的表达 量与患者B症状、Ann Arbor 分期Ⅲ-Ⅳ期、 国际预后指数(IPI)≥2 分、高水平血清乳酸脱氢酶相关,表达Beclin 1的DLBCL患 者预后越好;肿瘤组织B细胞活化因子受体 (BAFF-R)阳性的DLBCL患者,R-CHOP 方案治疗后的有效率更高;而对于滤泡性 淋巴瘤(FL),肿瘤组织高表达BAFF-R, 患者的无进展生存期(PFS)和总生存期 (OS)均较低表达者显著更差;研究还发现淋巴结侵犯、首程疗效和IPI评分在MALT淋 巴瘤(黏膜相关淋巴组织淋巴瘤)可以独立的识别预后不良的亚组,对患者的OS或PFS 有重要影响;病理及分子指标研究发现,大细胞亚型较非大细胞亚型预后更差,首次发现PIK3CA作为一种新的分子预后指标,胞浆阳性表达在胃肠组MALT淋巴瘤中可以识别 PFS 较差的一组;FOXP1蛋白在胃肠MALT 淋巴瘤向DLBCL转化中起推动作用。

 

NK/T 细胞性NHL 的分期与治疗

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)在亚洲的发病率远高于欧美国家,好发于中青年,对社会和家庭影响极大。ENKTL 的分期目前使用淋巴瘤传统的Ann Arbor分 期系统,而Ann Arbor分期原本是为霍奇金淋巴瘤而设计,已有研究证实,其未能有效预测患者预后。团队通过回顾性研究, 发现相邻骨质、皮肤和鼻旁窦侵犯、非鼻 腔病变或局部淋巴结累及均为影响预后的高危因素,基于此提出了ENKTL的新分 期模型:Ⅰ期,病灶局限在鼻腔或鼻咽, 无局部侵犯;Ⅱ期,病灶局限在鼻腔或鼻咽,伴有肿瘤局部侵犯(包括相邻骨质、皮肤和鼻旁窦侵犯等);Ⅲ期,局限性病 灶伴有区域淋巴结侵犯(颈部淋巴结侵犯);Ⅳ期,非鼻型病变或肿瘤广泛侵犯(膈肌上下均有淋巴结侵犯、远处转移或骨髓侵犯)。为验证ENKTL新分期模型的合理性,团队通过对国内19 家中心开展扩大验证,证实ENKTL新分期模型较Ann Arbor分期更合理的区分患者的生存期,各分期的病例分布也更均衡。 为了验证新分期模型是否适用于非中国 大陆地区的ENKTL患者,课题组同时在 ENKTL同样高发的新加坡、韩国及中国港澳地区开展前瞻性研究,分析结果同样证 实ENKTL新分期模型适用于非中国大陆的 ENKTL患者。

 对于T细胞性或NK细胞性淋巴瘤的治疗,目前尚缺乏有效的免疫靶向治 疗药物,加之此类淋巴瘤较B细胞性淋巴瘤更具有侵袭性、对化疗药物的反应更差,如何有效改善此类患者的预后, 探索有效的 治疗手段 , 也是具有深远的社会和现实意义的问题 。 团队在前期研究的基础上 , 设计 、 开展了比较非交叉耐药的 C I D - A T T ( A l t e r n a t i n g triple therapy;CHOP-B、IMVP-16和 DHAP每3 周交替治疗)方案联合放疗 (50~55 Gy)与单用CHOP方案联合放 疗(50~55 Gy)作为早期初治结外鼻型 NK/T细胞淋巴瘤患者一线方案的Ⅱ/Ⅲ 期随机对照临床研究。研究结果显示, 非交叉耐药的CID-ATT联合放疗组较单用CHOP方案联合放疗组5 年总生存率分别为64.2%和34.5%(P =0.023),5年PFS分别为60.5%和32.0%(P =0.016)。 证实CID-ATT 较CHOP更适合作为早期初治ENKTL的诱导化疗方案;诱导化疗方案后获得完全缓解后序贯放疗,可显著性提高ENKTL的生存率;CID-ATT 序贯放疗可提高早期初治ENKTL患者的生存期;通过对新确诊的63例老年早期 (Ⅰ/Ⅱ期)NK/T细胞淋巴瘤患者回顾性分析,发现放射治疗对于早期NK/T细胞淋巴瘤的老年患者具有重要意义,而PGEMOX/GELOX化疗方案较其他方案更加有效;此外,还发现吉西他滨、奥沙利铂和左旋门冬酰胺酶(GOLD)化 疗方案可作为初治的ENKTL的一个高效且安全的治疗方案;对于进展期(Ⅲ/Ⅳ 期)NKTCL患者,化疗后放疗能提高患者的生存率;在体外研究中,依维莫司可有效抑制T细胞淋巴瘤的生长,提示依维莫司联合其他抗肿瘤治疗有望改善T细胞性淋巴瘤的疗效。 

EB病毒(Epstein-Barr Virus,EBV) 是一种全球普遍感染的γ疱疹病毒,全球约90%的人群普遍感染。已证实EBV与多种肿瘤密切相关。研究发现外周血EB 病毒DNA拷贝数(EBV-DNA)可作为 NK/T细胞淋巴瘤患者可靠的预后评估、 疗效判断和复发监测的血清学标志物, 2个疗程化疗后血浆EBV-DNA阳性的患者,可能需要接受更强治疗手段来提高患者生存率。

 

淋巴瘤多中心病理会诊分型研究

NHL的病理形态复杂多样,肿瘤组织的病理分型、肿瘤的不同分期,以及不同地域 人群之间的预后差异较大,不同亚型的治疗效 果及预后相差甚远,因此正确的分型对指导 个体化治疗非常重要。国际上,美国、英国等国家对淋巴瘤各亚型的发病情况都有详细报道,NHL在美国男女中的发病率均排列在 第五位,但我国尚缺乏全国范围淋巴瘤发病 率的系统调查数据。因此,团队2002年在国 内首建淋巴瘤多学科会诊团队,至今为止为 国内外4000多例疑难病例明确了诊治策略; 联合40个病理学专家及15个肿瘤学专家,对 5000多例重新进行中心会诊;耗时2年总结 了中国南方12家医院2002—2006年5349例淋巴瘤患者按世界卫生组织2008分型的病理情况。研究结果显示,4801例(89.8%)确定 诊断为淋巴瘤,548例(10.2%)因提供材料不足以确定是否为淋巴瘤,为误诊病例(淋 巴组织反应性增生、粒细胞肉瘤、鼻咽癌 等)。本研究共统计分析了4804例淋巴瘤患者,其中霍奇金淋巴瘤408例,占8.49%; NHL4396例,占91.54%。在4396例NHL 中,B细胞NHL3222例,占73.29%;T细胞 NHL1128例,占25.66%;未分类41例,占 0.93%;复合性淋巴瘤5例,占0.11%。该研究统计B细胞性淋巴瘤患者占淋巴瘤患者总 数的67%,与亚洲国家(60%~77%)相似, 比西方国家(76%~90%)要低,其中DLBCL 为最常见类型 , 该研究占所有病例40 % , 与亚洲其他国家(33%~50%)、西方亚裔 (28%~39%)相似;T或NK细胞淋巴瘤患者占比,该研究组为23%,与日本(25%)、 韩国(23%)、泰国(20%)相似,比美国 (5.4%)、英国(10%)要高。

 

9个国际首次和1个亚洲最大

①国际首次发现HBsAg阳性的DLBCL患者治疗前预防使用恩替卡韦与拉米夫定均能有效减少HBV再激活,而恩替卡韦较拉米夫定 更能有效降低HBV再激活,减少HBV相关性肝炎和化疗中断的比例。项目研究结果具有国际先进性,被评为2013年美国临床肿瘤大会的最佳研究,文章发表于国际顶级杂志JAMA期刊上,并被国际NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南和中国诊疗指南采纳及推广。 

②国际首次发现LYN等与中国DLBCL有关的突变基因,且首次发现在DLBCL中DNA 损伤应答缺陷与修复基因的不稳定有关,从基因生物学水平阐述了国人B细胞淋巴瘤的致病因素,填补了我国有关NHL的基因遗传 信息空白。

 ③国际首次建立了针对ENKTL的分期系统,较传统为NHL设计的Ann Arbor分期, 能更好预测患者预后,指导各期合理的治疗模式,通过该分期系统指导的治疗能提高患者的治愈率。

 ④国际首次发现肿瘤组织Beclin 1水平是 影响ENKTL患者预后的独立危险因素。

 ⑤国际首次发现肿瘤组织BAFF-R 表达水平是影响B细胞NHL的独立危险因素,可准确预测患者预后及评估疗效。

 ⑥国际首次提出CHOP-14方案较 CHOP-21方案更能提高未使用美罗华治疗的高危B细胞NHL的疗效,但使用 R-CHOP方案治疗的DLBCL患者,缩短化疗间歇不能提高疗效。既为未能使用美罗华的贫穷患者提供提高疗效的策略,同时也可减少剂量密集型R-CHOP治疗的毒性。

 ⑦国际首次提出放射治疗能显著提高老年早期NKTCL患者的治愈率, GEMOX/GELOX化疗方案更安全,成为国内、外老年NKTCL患者的治疗依据。

 ⑧国际首次提出环孢素A 联合强的 松对难治复发血管免疫母T细胞淋巴瘤安全有效,为难治复发血管免疫母T细胞淋巴瘤的治疗提供依据。

 ⑨首次提出GOLD化疗方案对初治 ENKTL患者的有效性和安全性。

 ⑩开展亚洲地区规模最大的淋巴瘤多中心病理会诊,是目前中国淋巴瘤病理分型资料最齐全的报道,填补了我国淋巴瘤分型数据的空白,将我国淋巴瘤病理诊断准确率提高了10%~20%。


国际影响与社会贡献

基于研究的先进理论和创新成果, 团队先后在JAMA 、Blood 、J Exp Med 、 Ann Oncol 、Clin Cancer Res 等国际权威期刊发表论文20篇,单篇最高影响因子达到37.684,总影响因子132.377,总被引449次,他引396次。成果在国际大会报告 7次,每年全国大会均有相关报告。主编 《恶性淋巴瘤诊断治疗学》和《恶性肿瘤靶向治疗学》书籍,负责《临床肿瘤学》教材淋巴瘤章节编写,起草NCCN 指南淋巴瘤中国版、《中国淋巴瘤指南和共识》。组办全国淋巴瘤会议11次,学习 班25次,参加人数超1万人次。这些在活 领域的个体化诊疗策略的创新及应用,取得了拥有自主产权的研究成果,在国内外 100多家医疗机构推广应用,淋巴瘤病理确诊率提高了10%~20%, B细胞NHL治愈率提高了10%~20%,NK和T细胞NHL治愈率提高了20%~30%。

 中国淋巴瘤每年新发患者数超10万,其中B细胞性NHL约7万,NK / T 细胞性NHL约3万,运用项目的研究结果,B细胞性NHL患者1万余人获益, NK/T细胞性NHL患者1万余人获益。研究结果的综合应用,有效提高了患者治疗的有效率和安全性,改善了患者生存质量,挽救了我国广大劳动力,使更多的患者重返工作岗位,为家庭、社会创 造出更多的价值。成果在国内外100多家医疗机构推广应用,提高了我国活的诊疗水平,取得了重要的科学价值和社会效益。

(中华医学信息导报韩静、左舒颖整理)

(摘自《中华医学信息导报》2018年第33卷第22期)



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